Kaip su šizofrenija susijęs genas keičia smegenų vystymąsi

Kaip su šizofrenija susijęs genas keičia smegenų vystymąsi

Straipsnis publikuotas žurnale Molekulinė psichiatrija atskleidžia molekulinius mechanizmus, paaiškinančius, kaip YWHAZ genas, susijęs su psichikos ir neurologiniais sutrikimais, tokiais kaip autizmas ir šizofrenija, gali pakeisti neurologinio vystymosi procesą.

Tyrimui, kuriame kaip gyvūnų modelis naudojamas zebražuvė, vadovauja ekspertai Noèlia Fernàndez-Castillo ir Bru Cormand, Barselonos universiteto (IBUB) Biologijos fakulteto ir Biomedicinos instituto nariai, Sant Joan de Déu Research. institutas (IRSJD) ir Retų ligų tinklo biomedicinos centras (CIBERER) ir Williamas HJ Nortonas iš Lesterio universiteto (Jungtinė Karalystė). Tarp kitų bendradarbių yra ekspertai iš UB Neurologijos instituto (UBNeuro), Fotoninių mokslų instituto (ICFO) ir RIKEN smegenų mokslo centro (CBS, Japonija).

YWHAZ genas ir neurologinis vystymasis

The YWHAZ genas koduoja 14-3-3ζ baltymą, labai konservuotų baltymų, ekspresuojamų centrinėje nervų sistemoje, šeimos narį. Šis genas, esantis žmonių 8 chromosomoje, yra susijęs su neuronų formavimosi, diferenciacijos ir padėties nustatymo procesais neurologinio vystymosi metu, daugiausia atliekant tyrimus su pelių modeliais.

Šio tyrimo atskaitos taškas yra didžiulis sekos tyrimas (Molekulinė psichiatrija, 2013 m.), vadovaujamas profesoriaus Bru Cormando, apie genetinius autizmo pagrindus, kai YWHAZ geno mutacija buvo nustatyta dviem paveiktiems broliams ir seserims. Naujojo tyrimo modelis yra zebrafish (Danio Rerio), „Geras modelis elgsenos pakitimams, susijusiems su autizmu ir kitais psichikos sutrikimais tirti, nes socialinis elgesys ir sąveika su grupe yra esminiai šios rūšies gyvūnai“, – pažymi lektorė Noèlia Fernàndez-Castillo iš Genetikos, mikrobiologijos ir statistikos katedros. UB.

„Zebrafish lervos yra skaidrios ir mažos, – tęsia ji – ir leidžia mums įvertinti smegenų neuronų aktyvumą in vivo, ko negalime padaryti kitiems gyvūnų modeliams. Mes turime transgeninę zebrafish liniją, kurioje visi neuronai išreiškia žymeklį, kuris tampa fluorescuojantis, kai neuronas suaktyvėja. Taip galime aptikti, kada kiekvienas neuronas suaktyvėja smegenyse, ir galime palyginti, kas nutinka gyvūnams, kurių smegenyse yra trūkumų. ywhaz genas ir tiems, kurie yra kontrolinės grupės.

Gyvūnų modeliai, kurių genas yra deaktyvuotas, rodo pakitusį užpakalinių smegenų ryšį lervų stadijose ir sumažina kolektyvinį neuronų aktyvumą, kaip teigiama tyrime. „Tai tikriausiai būtų suaugusiems gyvūnams pastebėtų neurotransmisijos trūkumų, dėl kurių pasikeičia elgesys, reaguojant į naujumą, priežastis. Tiesą sakant, neurotransmisijos pakitimai buvo aprašyti esant tokiems sutrikimams kaip autizmas, ADHD ir šizofrenija “, – pažymi profesorius Bru Cormandas, UB Neurogenetikos tyrimų grupės vadovas ir ICREA Academia 2021 tyrėjas.

Be to, ankstesni tyrimai, atlikti su gyvūnų modeliais, parodė, kad spontaniškas kolektyvinis neuronų aktyvumas „yra būtinas vystymosi metu, nes jis dalyvauja būsimų neuronų tinklų konfigūracijos procesuose“, – pažymi tyrėja Ester Antón-Galindo, pirmoji straipsnio autorė kartu su Elisa Dalla Vechia (Leicesterio universitetas). „Spontaninio aktyvumo pasikeitimas, pastebėtas gyvūnams, sergantiems ywhaz genas, deaktyvuotas nuo ankstyvos stadijos (lerva), lemtų netinkamą neuronų jungčių ir tinklų vystymąsi “, – priduria mokslininkas.

Naujų gydymo būdų paieška

Komanda taip pat nustatė pagrindinius neurotransmiterių pokyčius, susijusius su elgesiu, pvz., Dopaminu ir serotoninu. „Vartojant vaistus, kurie veikia šias neurotransmisijos sistemas, elgsenos pokyčiai atkuriami ir yra panašūs į normalių žuvų. Todėl šis tyrimas leido mums suprasti mechanizmus, kuriais šis genas sukelia pokyčius ir kaip šis genas prisideda prie autizmo, kuris yra neurologinio vystymosi sutrikimas“, – pažymi mokslininkė Noèlia Fernàndez-Castillo.

Tiksliau, dviejų neurotransmisiją moduliuojančių vaistų – fluoksetino ir chinpirolio – naudojimas gali sumažinti socialinio elgesio pokyčius, susijusius su mutantinėmis žuvimis. „Tai gera žinia, nes fluoksetinas jau naudojamas žmonėms gydyti kitas patologijas, tokias kaip depresija, net kai kurie autizmo simptomai, pavyzdžiui, pasikartojantis elgesys“, – sako Cormand.

Genas, esantis zebrafish 19 chromosomoje, išreiškiamas smegenyse embriono vystymosi metu (neurogenezė, neuronų diferenciacija ir kt.). Tačiau jo išraiška apsiriboja tam tikromis suaugusių žmonių smegenų sritimis, ypač Purkinje ląstelėmis – tam tikro tipo smegenėlių neuronais, kurių skaičius ir dydis autizmu sergantiems asmenims yra sumažėjęs. „Pelėms mes pastebėjome, kad kai šios ląstelės nėra visiškai funkcionuojančios, atsiranda autistiniai bruožai. Todėl rezultatai rodo tą pačią kryptį “, – pažymi Bru Cormand.

Klinikinių tyrimų srityje naujasis tyrimas prideda naują geną prie dešimčių ir šimtų genų, susijusių su autizmo spektro sutrikimu. „Nors žinome, kad tai patologija su stipria genetine dalimi, kuri viršija 80 proc., mums reikia daugiau tyrimų, kad galėtume apibrėžti genetinį kraštovaizdį, tai yra visus atsakingus genus. Kai šis kraštovaizdis bus baigtas, galime dirbti su genetinėmis diagnostikos priemonėmis, kad užbaigtume klinikinę diagnozę “, – sako Cormand.

Zebrafish: vyrų ir moterų skirtumai

Tyrimo metu buvo nustatyti ryškūs YWHAZ genų trūkumo turinčių moterų socialinio elgesio skirtumai, palyginti su kontrolinių grupių patelėmis. Tačiau lyginant panašiai stokojančių patinų ir kontrolinių grupių patinų rezultatus, šie skirtumai nebuvo tokie reikšmingi.

„Nors eksperimentiniuose tyrimuose su zebrafish modeliu dažniausiai naudojamos abiejų lyčių rūšys, šis tyrimas rodo, kad svarbu atsižvelgti į gyvūno lytį. Atliekant eksperimentus su gyvūnais, labai svarbu atlikti tyrimus su abiejų lyčių atstovais: dar palyginti neseniai tyrimai, daugiausia su žiurkių ir pelių modeliais, nebuvo atlikti su patelėmis, taip pat nebuvo įvertinti galimi skirtumai dėl lyties “, – pabrėžia Fernàndez-Castillo.

„Laimei, – tęsia ji, – šiais laikais politika, apimanti lyčių aspektą, daro įtaką keisti šią praktiką ir taip leidžia mums generuoti platesnes žinias, kurias galima plačiau pritaikyti vyrų ir moterų klinikinei praktikai.

Inovatyvūs autizmo genetikos tyrimo metodai

Naujoviškų metodų taikymas kartu su neuronų veiklos stebėjimo in vivo metodais yra labai svarbus norint geriau suprasti autizmu susijusius mechanizmus. Šiame kontekste neuronų aktyvumas buvo įvertintas naudojant didelės skiriamosios gebos mikroskopą, bendradarbiaujant su Fotonikos mokslų institutu (ICFO).

„Dėka CRISPR technikos, galimas genų redagavimas, galima palyginti greitai ir lengvai gauti genų trūkumą turinčias žuvis. Naujoji viso smegenų vaizdavimo technika leidžia in vivo tirti visų neuronų veiklą. smegenys atskirai – o tai neįmanoma naudojant kitus metodus ar gyvūnų modelius – ir tobulinti žinias apie nervų grandines vystymosi metu ir jų poveikį psichikos sutrikimams “, – pažymi tyrėjų komanda.

Žvelgiant iš evoliucinės perspektyvos, UB profesoriaus Jordi Garcia-Fernàndez atlikta analizė patvirtino, kad ywhaz zebrafish genas yra ortologas YWHAZ genas žmonėms (ty jie turi bendrą protėvį ir išsiskyrė dėl specifikacijos proceso). Tai, kad šis genas nebuvo dubliuotas teleostų genome, kuriai priklauso zebrafish, leido naudoti ywhaz zebrafish trūkumas kaip pavyzdys, kaip tirti jų funkciją ywhaz ir jo dalyvavimas neurologiniame vystyme.

Tyrimą finansavo Ispanijos mokslo, inovacijų ir universitetų ministerija bei „Horizontas 2020“ (H2020), Europos Sąjungos bendroji mokslinių tyrimų ir inovacijų programa 2014–2020 m.

Nuoroda: Antón-Galindo E, Dalla Vecchia E, Orlandi JG ir kt. Ywhaz geno trūkumas, susijęs su neurologinio vystymosi sutrikimais, keičia zebrafinių smegenų veiklą ir elgesį. Mol psichiatrija. 2022 m. doi: 10.1038 / s41380-022-01577-9

Šis straipsnis buvo iš naujo paskelbtas iš toliau pateiktos medžiagos. Pastaba: medžiaga gali būti redaguota dėl ilgio ir turinio. Norėdami gauti daugiau informacijos, susisiekite su nurodytu šaltiniu.

Parašykite komentarą

El. pašto adresas nebus skelbiamas.